β-内酰胺晶体药物电子书

内容简介

前言

第1章 β-内酰胺抗生素的研发历程

1.1 β-内酰胺抗生素的发现

1.2 青霉素类抗生素的构效关系

1.3 头孢菌素类抗生素的构效关系

1.3.1 注射用头孢菌素

1.3.2 口服头孢菌素

1.4 非典型β-内酰胺抗生素的构效关系

1.4.1 碳青霉烯类抗生素的构效关系

1.4.2 青霉烯类抗生素的构效关系

1.4.3 单环β-内酰胺抗生素的构效关系

1.5 β-内酰胺酶抑制剂的构效关系

1.5.1 具有β-内酰胺结构的抑制剂

1.5.2 二氦杂二环辛烷类抑制剂

1.5.3 有机硼酸类抑制剂

1.5.4 金属β-内酰胺酶抑制剂

1.6 总结

参考文献

第2章 晶体药物及其分析技术

2.1 晶体与晶型药物

2.1.1 基本术语

2.1.2 药物晶型与固体药物

2.1.2.1 药物晶型对固体制剂的影响

2.1.2.2 制剂过程对药物晶型的影响

2.1.2.3 无定型药物

2.1.3 晶型药物的分析与控制

2.2 晶体分析常用技术

2.2.1 X射线衍射法

2.2.1.1 单晶X射线衍射分析

2.2.1.2 X射线粉末衍射分析

2.2.2 振动光谱法

2.2.2.1 漫反射傅里叶变换红外光谱（diffuse reflectance infared Fourier transformspectroscopy，DRIFTS）

2.2.2.2 近红外光谱法（near infrared spectroscopy，NIRS）

2.2.2.3 傅里叶变换拉曼光谱法（Fourier transform Raman spectroscopy，FT-Raman）

2.2.3 热分析技术

2.2.3.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimetry，DSC）

2.2.3.2 热重分析法（thermogravimetric analysis，TG）

2.2.4 固体核磁共振法

2.2.5 显微镜法

参考文献

第3章 β-内酰胺抗生素的理化特性

3.1 青霉素类抗生素的理化特性

3.1.1 在溶液中的降解反应

3.1.1.1 亲核攻击反应（nucleophilic attack reaction）

3.1.1.2 亲电攻击反应（electrophilic attack reaction）

3.1.1.3 侧链对水解反应的影响

3.1.1.4 差向异构化反应

3.1.1.5 羧酸与β-内酚胺环的加合反应

3.1.1.6 C3位羧基的反应

3.1.2 固体理化特性

3.1.2.1 固体稳定性

3.1.2.2 溶解性

3.1.3 青霉素-蛋白质结合物与青霉素聚合物

3.1.3.1 青霉素-蛋白质结合物

3.1.3.2 青霉素聚合物

3.2 头孢菌素类抗生素的理化特性

3.2.1 在溶液中的降解反应

3.2.1.1 母核水解反应

3.2.1.2 与侧链相关的反应

3.2.1.3 异构化反应

3.2.1.4 光降解反应

3.2.2 固体特性

3.2.2.1 固体稳定性

3.2.2.2 溶解特性

3.2.3 头孢菌素聚合反应

3.2.3.1 氨基头孢菌素

3.2.3.2 氨噻肟头孢菌素

3.2.3.3 侧链不含氨基的头孢菌素

3.3 其他β-内酰胺抗生素的理化特性

3.3.1 碳青霉烯类

3.3.1.1 在溶液中的降解反应

3.3.1.2 强制降解反应

3.3.2 青霉烯类

3.3.3 单环β-内酰胺类

3.3.4 β-内酰胺酶抑制剂

3.3.4.1 氧青霉烯类

3.3.4.2 青霉烷砜类

参考文献

第4章 β-内酰胺抗生素的波谱学特征

4.1 紫外光谱

4.2 红外光谱

4.3 质谱

4.3.1 β-内酰胺母核结构的质谱裂解行为比较

4.3.2 青霉素类抗生素质谱裂解规律

4.3.3 头孢菌素类抗生素质谱裂解规律

4.3.3.1 C3位为甲基等简单基团头孢菌素的裂解规律

4.3.3.2 7-氨噻肟头孢菌素顺反异构体裂解规律的差异

4.3.3.3 C3可解离取代基对头孢菌素Δ3-异构体裂解行为的影响

4.3.3.4 负离子模式下质谱裂解规律的探讨

4.3.3.5 对正离子模式质谱裂解途径的总结

4.3.4 碳青霉烯/青霉素类抗生素质谱裂解规律

4.3.4.1 比阿培南的质谱分析

4.3.4.2 法罗培南的质谱分析

4.3.4.3 亚胺培南的质谱分析

4.3.4.4 对正离子模式质谱裂解途径的总结

4.3.5 克拉维酸钾质谱裂解规律

4.4 核磁共振波谱

4.4.1 青霉素类抗生素NMR特征

4.4.2 头孢菌素类抗生素NMR特征

4.4.2.1 Δ3-异构体的NMR特征

4.4.2.2 7S-差向异构体的NMR特征

4.4.2.3 7-氨噻肟头孢菌素反式异构体的NMR特征

参考文献

第5章 β-内酰胺抗生素的晶体学特征

5.1 β-内酰胺抗生素水合物

5.2 由单晶结构认识β-内酰胺晶体药物

5.2.1 青霉素与青霉素V

5.2.2 氨苄西林与阿莫西林

5.2.3 头孢拉定、头孢克洛与头孢氨苄

5.2.4 头孢替唑钠与头孢唑林钠

5.2.5 头孢他啶

5.2.6 他唑巴坦

5.2.7 阿维巴坦钠

5.2.8 小结：β-内酰胺晶体药物基本特性

5.3 影响β-内酰胺晶体药物稳定性的因素

5.3.1 β-内酰胺晶体药物亚晶型

5.3.1.1 头孢米诺钠亚晶型

5.3.1.2 头孢曲松钠亚晶型

5.3.1.3 头孢哌酮钠亚晶型

5.3.2 β-内酰胺水合物的脱水特性

5.3.3 β-内酰胺晶体药物的水活度

5.3.4 β-内酰胺晶体药物的成盐反应

5.3.5 对影响β-内酰胺晶体药物稳定性关键因素的分析

5.3.5.1 影响头孢哌酮钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.2 影响头孢呋辛钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.3 影响头孢替唑钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.4 影响头孢噻肟钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.5 影响氨苄西林钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.6 影响头孢哌酮钠舒巴坦钠产品稳定性的关键因素

5.3.5.7 影响阿莫西林克拉维酸钾口服固体制剂稳定性的关键因素

5.3.6 小结：β-内酰胺晶体药物稳定性的关键影响因素

参考文献

第6章 β-内酰胺晶体药物的工艺控制与评价

6.1 对结晶工艺的控制与评价

6.1.1 结晶工艺的优化

6.1.1.1 头孢噻肟钠结晶工艺的优化[1]

6.1.1.2 头孢曲松钠结晶工艺的优化[2,3]

6.1.1.3 头孢唑林钠结晶工艺的优化[4]

6.1.2 结晶工艺稳定性评价

6.1.2.1 五水头孢唑林钠工艺稳定性评价

6.1.2.2 头孢硫脒工艺稳定性评价

6.1.2.3 对结晶工艺稳定性评价的一般策略

6.1.3 结晶工艺产品质量一致性评价

6.1.3.1 五水头孢唑林钠质量一致性评价

6.1.3.2 头孢硫脒质量一致性评价[9]

6.2 基于药品群体质量的评价策略

6.2.1 注射用头孢曲松钠的质量风险评估

6.2.2 注射用头孢唑肟钠的质量风险评估

6.2.3 注射用氨曲南的质量风险评估

6.2.4 药品群体质量评价的特点

6.3 基于药品杂质谱的生产工艺控制与评价

6.3.1 阿莫西林克拉维酸钾片的工艺评价模型

6.3.2 头孢拉定颗粒的生产工艺评价

6.3.3 阿莫西林胶囊关键工艺过程的控制

参考文献

第7章 β-内酰胺抗生素杂质谱及控制策略

7.1 β-内酰胺抗生素杂质谱分析

7.1.1 对复杂体系杂质的分析策略

7.1.1.1 青霉素杂质谱分析方法的优化[3]

7.1.1.2 氯唑西林钠杂质谱HPLC分析方法的优化[4]

7.1.1.3 依据杂质形成机制建立青霉素V钾杂质谱分析

7.1.2 普适性杂质谱分析方法的理念及应用

7.1.2.1 建立β-内酚胺抗生素普适性分析方法的可行性探讨

7.1.2.2 建立β-内酚胺类药物的普适性初筛方法

7.1.2.3 建立基于普适性分析方法的QSRR模型

7.1.2.4 普适性分析方法在建立β-内酚胺抗生素杂质谱中的应用

7.1.3 采用互补的分析策略分析/评价第三象限杂质

7.1.3.1 头孢噻吩钠杂质谱互补分析方法的选择

7.1.3.2 采用混合模式色谱柱系统验证RP-HPLC系统的有效性

7.2 β-内酰胺抗生素杂质结构的识别与确认

7.2.1 常用杂质在线结构分析及辅助技术

7.2.1.1 柱切换-质谱分析技术

7.2.1.2 质谱谱图准确度校正技术

7.2.1.3 异构体鉴别技术

7.2.2 β-内酰胺抗生素杂质结构确认的一般原则

7.2.2.1 对普通已知杂质的确认

7.2.2.2 对异构体杂质的确认

7.2.2.3 对聚合物杂质的确认

7.3 β-内酰胺抗生素杂质的毒性预测

7.3.1 对药物基因毒性杂质的评估

7.3.2 对药物杂质毒性的评估

7.3.2.1 斑马鱼毒性评价模型

7.3.2.2 头孢菌素的毒性功能基团

7.3.2.3 药物空间构型对毒性功能基团的影响

7.3.2.4 对头孢菌素杂质的毒性评估

7.3.2.5 小结：β-内酚胺类药物在斑马鱼胚胎毒性试验中的毒性反应

参考文献

第8章 β-内酰胺抗生素质量标准

8.1 药品质量标准的一般属性

8.2 建立药品质量标准的一般要求

8.2.1 结构明确

8.2.2 组成已知

8.2.3 理化特性清楚

8.2.4 稳定性可控

8.2.5 标准品/对照品准确

8.3 β-内酰胺抗生素质量标准

8.3.1 抗生素质控理念的变迁

8.3.2 药品质量标准的基本组成及标准建立中的关注点

8.3.2.1 性状

8.3.2.2 鉴别

8.3.2.3 检查

8.3.2.4 含量测定

参考文献

附录1 头孢菌素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子

附录2 青霉素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子

后记