靶向蛋白降解电子书

内容简介

前言

第1章 概论

参考文献

第2章 分子胶降解剂

2.1 概述

2.2 分子胶降解剂与PROTAC的异同

2.3 意外发现的分子胶降解剂

2.3.1 沙利度胺及其类似物

2.3.2 芳基磺酰胺类化合物

2.3.3 BCL6降解剂

2.4 分子胶降解剂合理发现新策略

2.4.1 高通量筛选发现靶向自噬的分子胶降解剂

2.4.2 亲电天然产物中发现分子胶水

2.4.3 化学基因组筛查策略

2.4.4 高通量筛选和基于结构的药物设计发现β-连环蛋白分子胶降解剂

2.5 总结与展望

参考文献

第3章 蛋白水解靶向嵌合体

3.1 概述

3.2 PROTAC技术的发展

3.3 PROTAC设计和优化的基本方法

3.3.1 选择合适的靶蛋白配体小分子

3.3.2 靶蛋白配体和连接子的连接位点选择

3.3.3 E3连接酶配体的选择

3.3.4 连接子的设计和优化

3.3.5 PROTAC设计效率的提升

3.3.6 优化吸收、分布、代谢和排泄性质

3.4 传统PROTAC的设计

3.4.1 基于VHL的PROTAC设计

3.4.2 基于CRBN的PROTAC设计

3.4.3 基于IAP的PROTAC设计

3.4.4 基于MDM2的PROTAC设计

3.5 总结

参考文献

第4章 阻断非酶活功能的PROTAC

4.1 概述

4.2 干扰表观遗传靶标非酶活功能的PROTAC

4.2.1 干扰EZH2非酶活功能

4.2.2 干扰HDAC6非酶活功能

4.3 干扰肿瘤代谢靶标非酶活功能的PROTAC

4.4 干扰激酶非酶活功能的PROTAC

4.4.1 干扰AURORA-A非酶活功能

4.4.2 干扰FAK非酶活功能

4.5 干扰其他靶点非经典功能的PROTAC

4.5.1 干扰FKBP12非经典功能

4.5.2 干扰USP7非经典功能

4.6 总结

参考文献

第5章 基于天然产物的PROTAC

5.1 概述

5.2 E3连接酶天然配体

5.2.1 RNF114配体：印苦楝内酯

5.2.2 Keap1配体

5.2.3 cIAP1配体：苯丁抑制素

5.2.4 AhR配体：β-萘黄酮

5.3 靶蛋白的天然配体

5.3.1 聚酮类化合物

5.3.2 黄酮类化合物

5.3.3 甾体激素类化合物

5.3.4 萜类化合物

5.3.5 生物碱

5.3.6 肽类

5.3.7 天然分子胶降解剂

5.3.8 其他降解剂

5.4 总结与展望

参考文献

第6章 多价和共价PROTAC

6.1 概述

6.2 同型二价PROTAC

6.2.1 同型二聚PROTAC

6.2.2 杂合的同型二价PROTAC

6.3 同型三价及多靶点PROTAC

6.4 共价PROTAC

6.4.1 与靶蛋白共价结合的PROTAC

6.4.2 与E3连接酶共价结合的PROTAC

6.4.3 HaloPROTAC

6.4.4 去泛素化靶向嵌合体

6.5 总结与展望

参考文献

第7章 光控型PROTAC

7.1 PC-PROTAC的设计

7.2 PS-PROTAC的设计

7.3 展望

参考文献

第8章 智能响应型PROTAC

8.1 概述

8.2 设计原理

8.3 还原激活型PROTAC

8.4 缺氧激活型PROTAC

8.5 酶激活型PROTAC

8.6 总结

参考文献

第9章 基于溶酶体途径的靶向蛋白降解

9.1 概述

9.2 基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术

9.2.1 溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）

9.2.2 双特异性核酸适配体嵌合体

9.2.3 基于抗体的PROTAC

9.2.4 基于共价纳米抗体Gluebody的嵌合体

9.3 基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术

9.3.1 自噬体绑定化合物（ATTEC）

9.3.2 自噬靶向嵌合体（AUTAC）

9.3.3 自噬靶向嵌合体（AUTOTAC）

9.3.4 基于CMA的降解剂

9.4 总结

参考文献

第10章 基于核酸的靶向降解

10.1 概述

10.2 基于核酸的靶向蛋白降解

10.2.1 靶向降解RNA结合蛋白

10.2.2 靶向降解转录因子

10.2.3 靶向降解G4结合蛋白

10.2.4 双特异性核酸适配体嵌合体

10.2.5 基于核酸适配体构建的PROTAC

10.3 靶向降解核酸

10.4 总结

参考文献

第11章 基于疏水标签的靶向蛋白降解

11.1 概述

11.2 蛋白质折叠机制

11.3 蛋白质稳态

11.4 蛋白质质量控制系统

11.5 基于疏水标签的靶向蛋白降解策略及其应用

11.5.1 小分子疏水标签的设计与发现——靶向HaloTag融合蛋白降解小分子疏水标签

11.5.2 首个疾病相关靶蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性雄激素受体降解小分子疏水标签

11.5.3 首个不依赖泛素的蛋白降解疏水标签的偶然发现——Boc3Arg降解子概念的提出

11.5.4 基于N-末端规则靶向蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性降解雌激素受体的小分子疏水标签

11.5.5 选择性降解假激酶Her3的疏水标签

11.5.6 降解蛋白质-蛋白质相互作用的小分子疏水标签

11.5.7 选择性降解蛋白激酶Akt3的疏水标签

11.6 总结

参考文献

第12章 靶向蛋白降解实验技术

12.1 概述

12.2 降解分子与靶蛋白的结合测试

12.2.1 表面等离子共振技术

12.2.2 荧光偏振

12.2.3 细胞热迁移实验

12.2.4 下拉试验

12.2.5 限制性酶解实验

12.3 靶向蛋白降解分子三元复合物形成

12.3.1 X射线晶体衍射

12.3.2 ALPHA技术

12.3.3 荧光共振能量转移技术

12.3.4 生物发光共振能量转移技术

12.3.5 等温滴定量热法

12.3.6 表面等离子共振技术

12.3.7 微量热泳动技术

12.3.8 三元下拉试验技术

12.3.9 PROTAC三元复合物的结构预测

12.4 靶向蛋白降解效率评价

12.4.1 蛋白质免疫印迹法

12.4.2 基于GFP/mCherry双荧光报告系统的比率测量

12.4.3 活细胞中PROTAC和分子胶靶向降解蛋白的实时监测

12.5 靶向蛋白降解与新靶标的发现

12.5.1 泛素化蛋白富集分析

12.5.2 蛋白质组学分析

12.5.3 基于活性的蛋白质组分析

12.5.4 光亲和标记技术

12.6 总结

参考文献